Vegyi injekciós csomagolási rendszer tömítési kutatási technológiai útmutatója

I. Áttekintés
A csomagolási rendszer a gyógyszerkészítményt tartalmazó és védõ összes csomagolási komponens összessége, beleértve a gyógyszerrel közvetlenül érintkezõ csomagolási komponenseket és a másodlagos csomagolási komponenseket is. Ez a műszaki útmutató elsősorban a vegyszerinjekciós csomagolórendszerre vonatkozik. Az injekciós szerek csomagolási rendszerének képesnek kell lennie arra, hogy megőrizze a termék tartalmának integritását, miközben megakadályozza a mikrobiális inváziót.

A csomagolás sértetlensége, más néven tartályzárás integritása a csomagolórendszer azon képességére utal, hogy megakadályozza a tartalom elvesztését, a mikrobiális inváziót, valamint a gázok (oxigén, levegő, vízgőz stb.) vagy egyéb anyagok bejutását. hogy a gyógyszer továbbra is megfelel a biztonsági és minőségi követelményeknek.csomag integritás tesztje, vagy a tartályzárás integritástesztje, a CCIT, egy csomag szivárgástesztje (beleértve a fizikai-kémiai vagy mikrobiológiai vizsgálati módszereket is), amely bármilyen szakadást vagy varrat észlel, amelyek közül néhány képes meghatározni a szivárgás méretét és/vagy helyét.

Ez a műszaki útmutató a vonatkozó hazai és nemzetközi műszaki irányelvekre és szabványokra való hivatkozással készült, és az injektálható csomagolórendszerek lezárásvizsgálati módszereinek kiválasztására és validálására összpontosít, azzal a céllal, hogy megkönnyítse a vegyi injekciós anyagok kutatását és értékelését ebben a szakaszban.
A jelen műszaki útmutató készítése a téma jelenlegi ismeretein alapul, és a vonatkozó szabályozások folyamatos fejlesztésével, valamint a gyógyszerkutatás technikai követelményeinek javításával felülvizsgálja és javítja.
II. Általános megfontolások
Az injekciós csomagolórendszerek szivárgásának fő típusai a következők: 1) mikrobiális behatolás; 2) gyógyszerszökés vagy külső folyadék/szilárd anyag behatolása; és 3) a fejtér térfogatának változása, pl. a felső tér inert gázvesztesége, vákuumzavar és/vagy külső gázbelépés.
Az injekciós csomagolórendszer tömítési minőségi követelményei a következőkre oszthatók: 1) a sterilitás és a termékkomponens-tartalom fenntartásának szükségessége a fejtér térfogatának fenntartása nélkül; 2) a sterilitás, a termékkomponens-tartalom és a fejtértérfogat fenntartásának szükségessége; 3) a többadagos csomagolás sterilitásának megőrzésének követelménye, vagyis a csomagolás felbontása után a mikrobiális invázió és a gyógyszerek használat közbeni kiszivárgásának megakadályozása. Az injekciós csomagolórendszer lezárásával kapcsolatos kutatásokat a termékjellemzők szerint kell elvégezni.
Az injektálható csomagolórendszer lezárhatósága megfelel a követelményeknek, ami általában azt jelenti, hogy a csomagolórendszer megfelelt vagy megfelelhet a mikrobiális kihívást jelentő teszten. Tág értelemben azt jelenti, hogy nincs olyan szivárgás, amely befolyásolná a gyógyszerkészítmény minőségét. Tudományos vizsgálatok és kockázatértékelés alapján meg kell határozni a megengedett maximális szivárgási határértékeket, figyelembe véve a csomagolás összetételét és összeállítását, a termék tartalmát, valamint azt a környezetet, amelynek a termék életciklusa során ki lehet téve. Egy csomagolórendszer akkor tekinthető jól tömítettnek, ha szivárgása nem haladja meg a maximálisan megengedettet (Maximum megengedett szivárgási határ, MALL).

Csomagolórendszer lezárásaA kutatás a termékfejlesztési szakaszban kezdődik, és a termék életciklusa során folytatódik. (1) a termékfejlesztés korai szakaszában a csomagolási zárórendszer tervezésének és minőség-ellenőrzésének kell lennie, beleértve a csomagolóelem-rendszer forrásait, a fizikai mutatókat, az alkatrész méretét, az illeszkedést stb.; (2) termékfolyamat-fejlesztés, figyeljen a kulcsfontosságú folyamatlépésekre és a kutatás és ellenőrzés lezárhatóságával kapcsolatos legfontosabb folyamatparaméterekre; (3) a pecsétvizsgálati módszerek kidolgozása és validálása, ügyeljen a módszer kiválasztására és érzékenységére, a módszernek meg kell lennie (4) a korai és késői stabilitás a többi időponton kívül használható a csomagolási rendszer lezárási tesztjeként az aszeptikus ellenőrzés alternatívája; (5) a csomagolási rendszer lezárásának vizsgálati és ellenőrzési intézkedéseinek kialakítása a kereskedelmi termelésben, ügyelni kell a szivárgási és tömítési vizsgálati adatok gyűjtésére és felhalmozására, amelyek hasznosak a csomagolás zárását sértő működési eltérések észlelésében és elkerülésében; (6) a gyógyszer forgalomba hozatalát követő módosításai hatással lehetnek a csomagolás lezárására. (6) A gyógyszer forgalomba hozatalát követő módosításai hatással lehetnek a csomagolás pecsétére, fontolóra kell venni a csomagolási rendszer lezárásának újraértékelését és újbóli ellenőrzését.

Ⅲ. a csomagolási rendszer lezárási kutatási ellenőrzése és életciklus-menedzsmentje
1, A csomagolás zárórendszerének tervezési kiválasztása
A termékcsomagolás tervezési kiválasztásánál az injektálható anyag minőségi követelményeit (például a termék sterilitását és a fejtér fenntartását) kell alapul venni, figyelembe véve a termék tartalmát, a gyártási folyamatot, a stabilitási követelményeket, a tárolási és forgalmazási környezetet, és a termék végső felhasználása. Határozza meg a csomagolás formáját, válassza ki a csomagolóelemeket, és hozzon létre szigorú ellenőrzési szabványokat a fizikai mutatók, az alkatrészek méretei és eltérései, az illeszkedési követelmények stb.
2, Termékfolyamatok fejlesztése és validálása
A termékfolyamat fejlesztési szakaszában a csomagolás lezárhatóságát befolyásoló kulcstényezőkre kell összpontosítani, mint például a kulcsfontosságú lépésekre, a folyamat körülményeire, a gyártósorokra és a csomagolási rendszer történeti tapasztalataira.
Az injekciós csomagolórendszer lezárhatóságát hitelesíteni kell. Annak érdekében, hogy a legszigorúbb körülmények között is bizonyítsák a pecsét integritását, általában validációs mintákat készítenek a folyamat legrosszabb körülményeinek szimulálására. A vizsgálati mintáknak szimulált, legrosszabb eljárási körülmények között előállított mintákat kell tartalmazniuk, és figyelembe kell venni a termék tárolásának, szállításának, felhasználásának stb. hatását a csomagolási rendszer tömítettségére. A csomagolásfejlesztés és az utólagos validálás célja a megbízható folyamatok alkalmazása, a meghatározott üzemi paraméterek mellett, a folyamatos, megbízható minőségű gyártás, a termék követelményeinek megfelelő csomagolás.
3, a csomagolás lezárásának ellenőrzési módszereinek kiválasztása
A csomagolás lezárásának ellenőrzése során figyelembe kell venni a csomagolás típusát, a várható ellenőrzési követelményeket, magának a gyógyszernek a jellemzőit, a gyártási folyamatot és a gyógyszer életciklusának különböző szakaszait, kombinálva az ellenőrzési módszer érzékenységét és alkalmazhatóságát, a kockázat alapján. értékelés, a megfelelő tömítésvizsgálati módszerek kiválasztása.
A tömítésvizsgálati módszerek két kategóriába sorolhatók: determinisztikus módszerek és valószínűségi módszerek.

Az alábbi táblázat referenciaként felsorolja az általános tömítés-ellenőrzési módszereket.

a A vonatkozó hazai és nemzetközi irányelvekre való hivatkozás megadja a gázszivárgás mértékének és a megfelelő szivárgási nyílás méretének adatait, a megfelelés elméletileg nagyjából egyenértékű, nem pedig abszolút. A konkrét értékek a termék csomagolásától, a vizsgáló műszerektől, a vizsgálati módszer paramétereitől és a vizsgálati minta előkészítésétől függően változnak.

A gázszivárgás mértéke és a szivárgási nyílás mérete közötti összefüggés

A tömítés-ellenőrzési módszerek előnyösen képesek kimutatni a termékdeterminisztikus módszer maximális megengedett szivárgási határát, a módszer érzékenységét stb. Ha a módszer érzékenysége nem éri el a termék maximálisan megengedhető szivárgási határának szintjét, vagy a termék maximális megengedett szivárgási határa nem egyértelmű, akkor legalább két módszer alkalmazása javasolt (amelyek közül az egyik javasolt a mikrobiális kihívásra módszer) használható a lezárhatósági vizsgálathoz, és el kell végezni a két módszer érzékenységének összehasonlító vizsgálatát. A mikrobiális kihívás módszerét a mikroorganizmus típusának, a baktériumoldat koncentrációjának, a táptalaj típusának és az expozíciós időnek a figyelembevételével kell kialakítani.

4, A csomag lezárhatóságának ellenőrzési módszerének ellenőrzése

A tömítésvizsgálati módszerek megfelelő módszertani validálást igényelnek. Fókuszban a módszer érzékenységének vizsgálata, az érzékenység arra utal, hogy a módszer megbízhatóan képes kimutatni a minimális szivárgási arányt vagy szivárgási méretet, célja a mikrobiális invázió vagy egyéb szivárgási kockázatok és a szivárgási pórusok típusa/mérete közötti kapcsolat feltárása, és ezáltal a a kimutatási módszer kimutatási képessége. A módszer érzékenységét szivárgási hibákkal rendelkező és szivárgásmentes csomagok ismételt tesztelése igazolja.
A módszer validálásához negatív és pozitív kontrollminták létrehozása szükséges. A negatív kontrollok az ismert szivárgó pórusokkal nem rendelkező csomagolótartályok, míg a pozitív kontrollok az ismert szivárgó pórusokkal rendelkező csomagolóedények, amelyeket lézerperforáció, mikrotubulus/kapilláris piercing stb. hoztak létre. Valószínűségi kimutatási módszerek (például mikrobiális provokációs módszer, színes víz módszer stb.) validálás , a több, különböző pórusméretű pozitív kontrollminta használata különösen fontos az észlelési valószínűség és a szivárgás pórusmérete közötti kapcsolat tisztázása érdekében. A negatív és pozitív kontrollok összeállíthatók a vizsgálandó termékre jellemző módon, normál eljárással kezelt alkatrészek felhasználásával.
Az érvényesítéshez felhasznált csomagolási minták tételeit és mennyiségeit elsősorban a csomagolt termék összetettsége, a termék minőségi követelményei, valamint a gyártó korábbi tapasztalatai alapján alakítják ki, és a kockázatértékelés eredményei alapján alakítják ki.
5. A stabilitási vizsgálatok tömítési követelményei
A sterilitási ellenőrzéseket az injekciós készítmények stabilitási vizsgálatának elején és végén végzik el, és helyette más időpontokban a csomagolási rendszer lezárhatósági ellenőrzése is használható. Az alkalmazott pecsétvizsgálati módszert módszertanilag validálni kell.

6,Tömítésvizsgálata javasolt gyártási szakaszban
A tömítésvizsgálat javasolt gyártási fázisát kell használni a vizsgálati módszer ellenőrzésére.
A csomagolórendszerek lezárásának biztosítása elsősorban a jó terméktervezésen (csomagolás kiválasztása) és a termék gyártási folyamatának ellenőrzésén múlik, nem pedig kizárólag az online teljesítményvizsgálatra vagy a végtermék-ellenőrzésre hagyatkozni, mert nem minden csomagolórendszer tömítési hibája észlelhető könnyen.
A kockázatértékelés, valamint a termékfejlesztési, validálási és gyártási szakaszok során felhalmozott csomagolás lezárhatósági adatai alapján kereskedelmi gyártási zárhatósági ellenőrzéseket végeznek. Az olvadékzáras termékek (például üveg vagy műanyag ampullák) 100 százalékos zárhatóságát meg kell vizsgálni, a többi csomagolóedény zárhatóságát pedig a működési eljárások szerint kell mintát venni. A nagy kockázatú termékek, például a nagy kapacitású puha tasakos csomagolások esetében javasolt bizonyos mennyiségű minta hozzáadása a lezárhatósági vizsgálat folyamatellenőrzéséhez a javasolt csomagolóanyagok és gyártási folyamatok megvalósíthatóságának megerősítése érdekében; a mintavételi tervek tudományos kidolgozása a kereskedelmi termelésben a minták számának és gyakoriságának növelése érdekében; valamint a 100 százalékos zárhatósági ellenőrzés feltételeit.
7, a forgalomba hozatalt követő változások a gyógyszervizsgálatban
Ha a csomagolás kialakítása, a csomagolóanyagok és/vagy a gyártási folyamat körülményei és egyéb változások befolyásolhatják a csomagolás pecsétjét, a termék csomagolási rendszerét mérlegelni kell a plomba újraértékelése és érvényesítése céljából.
IV. kiegészítők
Maximális megengedett szivárgási határ
A maximálisan megengedhető szivárgási határ, MALL a termék megengedett legnagyobb szivárgási sebessége vagy szivárgási mérete, vagyis ezen szivárgási arány vagy szivárgási méret alatt nem áll fenn a termék biztonságát és minőségét befolyásoló szivárgásveszély, amely biztosítja, hogy a termék eltarthatósága és felhasználása során megfelel a megfelelő fizikai, kémiai és mikrobiológiai minőségi követelményeknek.

A csomagolórendszerek megengedett maximális szivárgási határértékének meghatározása általában tudományon és kockázaton alapul, és figyelembe kell venni a csomagolás összetételét és összeállítását, a termék tartalmát, valamint azt a környezetet, amelynek a termék életciklusa során ki lehet téve. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a körülbelül {{0}},1 μm átmérőjű pórusokat tartalmazó merev csomagolás esetén csekély a folyadékszivárgás kockázata, míg a körülbelül 0,3 μm átmérőjű pórusok esetén a mikrobiális behatolás veszélye áll fenn. . Az olyan merev csomagolások esetében, amelyek nem igénylik a fejtér fenntartását, a megengedett maximális szivárgási határ 6 × 10-6 mbar-L/s, ami a 0,1 és 0,3 μm közötti átmérőjű pórusoknak felel meg. . Ennek a konzervatív maximális megengedhető szivárgási határnak a megválasztása biztosítja a mikrobiális behatolás vagy folyadékszivárgás kockázatát, és előfordulhat, hogy nem végeznek további mikrobiális vagy folyadék behatolási kihívást jelentő vizsgálatokat a sebezhetőség méretének jellemzésére.További terméktechnológiai kutatások ittGBPI tesztelő műszerek.

V. IRODALOM
1. Állami Gyógyszerfelügyeleti Kábítószer-ellenőrző Központ. Műszaki követelmények az általános vegyi injekciós szerek minőségének és hatékonyságának következetes értékeléséhez (2020. évi 2. szám)
2. Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (2010-ben felülvizsgálva) (Egészségügyi Minisztérium 79. számú rendelete)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Pharmaceutical Manufacturing Validation Guide, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Csomagolás integritását értékelő steril termékek.
6. USP<1207.1>Csomag integritásának tesztelése a termék életciklus-vizsgálati módszerének kiválasztásában és érvényesítésében. 7.
7. USP<1207.2>Csomag integritásának szivárgásvizsgálati technológiái. 8.
8. USP<1207.3>Csomagzár minőségi vizsgálati technológiák. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
27. számú műszaki jelentés. gyógyszercsomag integritása. 1998. 10.
FDA. Útmutató az ipar számára: konténer- és zárórendszer
Integritásteszt a sterilitásteszt helyett, mint a steril termékek stabilitási protokolljának része.
FDA. Útmutató az ipar számára: A tartályok és a zárórendszerek integritásának vizsgálata a sterilitásteszt helyett, mint a steril termékek stabilitási protokolljának összetevője. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. A felülvizsgálati folyamat ösztönzői. Gyógyszerkönyvi Fórum. 2014, 40. (5). 12.
FDA. Útmutató az ipar számára – Konténerzáró rendszerek emberi gyógyszerek és biológiai anyagok csomagolásához (kémia, gyártás és ellenőrzési dokumentáció). 1999.